出品：新浪科技《科學(xué)大家》、未來論壇

演講嘉賓：楊東亮 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院感染病與免疫研究所所長

新冠病毒感染疫情從去年12月份在武漢發(fā)生以來，目前已經(jīng)累及全球一百多個(gè)國家，截止5月6日，已經(jīng)有370多萬的確診患者，死亡25萬患者，國內(nèi)發(fā)病人數(shù)84000多人，死亡4600多人。

新冠病毒感染所造成的嚴(yán)重程度是我們始料未及的，尤其是我們作為一線醫(yī)生，在疫情突發(fā)的時(shí)候并沒有意識到這個(gè)感染是如此嚴(yán)重。我們在2003年的時(shí)候抗擊SARS疫情，對冠狀病毒導(dǎo)致人類感染的呼吸道傳染病有所了解，當(dāng)時(shí)的疫情來也匆匆去也匆匆，幾個(gè)月疫情就過去了，一直沒有再現(xiàn)。

這次當(dāng)新的不明原因肺炎出現(xiàn)以后，包括我們一線的醫(yī)生，對這個(gè)疾病的認(rèn)識也是逐步深入和了解。當(dāng)時(shí)我們并沒有意識到這個(gè)病毒會如此的嚴(yán)重，現(xiàn)在看起來這個(gè)病毒確實(shí)是有別于既往我們所熟知的冠狀病毒，它的感染、傳染以及最終導(dǎo)致疾病的進(jìn)展的整個(gè)過程有很大的特點(diǎn)。

新冠病毒感染所導(dǎo)致的2019新冠病毒疾病，是由新冠病毒感染所引起的新發(fā)的以呼吸系統(tǒng)受累為主的臨床綜合征，大多數(shù)的新冠病毒感染者表現(xiàn)為輕癥或者中度癥狀，15%左右可以進(jìn)展為重癥，其中有5%最終發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合癥，我們稱作ARDS，還有感染性休克或多器官衰竭，很多患者就是死于這些嚴(yán)重的并發(fā)癥。

對于這樣一個(gè)疾病，目前我們所知并沒有特效藥，臨床治療的方法主要是對癥治療、氧療和支持治療。雖然有一些抗病毒藥物，包括中藥已經(jīng)在使用，對挽救患者的生命和改善疾病的進(jìn)展都有一定效果，但是這些治療的方法、策略以及藥物還有待進(jìn)一步的研究?，F(xiàn)有的資料表明，宿主免疫功能在控制新冠病毒感染中扮演重要的角色，其詳細(xì)機(jī)制尚未完全闡明。大約85%左右的患者可以自然痊愈，而且我們發(fā)現(xiàn)免疫功能的差異確實(shí)在輕癥患者與重癥患者之間起到非常重要的作用。

此外，針對這樣一個(gè)新發(fā)傳染病，大家自然會問到如何控制這個(gè)疾病的流行。除了封城、隔離、大規(guī)模篩查之外，有沒有更好的辦法讓大家正常生活不受影響，使得這種新冠病毒感染對人類造成的嚴(yán)重后果降到最低？

目前為止，預(yù)防性的疫苗是控制新冠病毒疫情的重要手段，但非常遺憾，發(fā)生疫情到現(xiàn)在時(shí)間非常短暫，雖然我國的科學(xué)家在病毒分離、基因組的鑒定方面做了很多貢獻(xiàn)，尤其是在使用不同策略研發(fā)預(yù)防疫苗方面也取得了很重要進(jìn)展，部分疫苗已經(jīng)進(jìn)入臨床二期研究，但迄今為止還沒有可以實(shí)際使用的疫苗。目前根據(jù)我們所了解的既往人類對抗病毒疫苗研發(fā)的狀況，很難對新冠病毒疫苗研發(fā)的前景做出非常準(zhǔn)確的預(yù)估。

根據(jù)以往對病毒感染的基本認(rèn)識，我們知道病毒和它的自然宿主、中間宿主，都是相互依賴、相互依靠的關(guān)系，病毒是一個(gè)特殊的生物，它的生物結(jié)構(gòu)非常簡單，自身又沒有能夠支撐自己生命復(fù)制或者繁殖的條件，必須寄生于其它宿主細(xì)胞內(nèi)。因此我們說它是細(xì)胞內(nèi)的寄生物，它離開了宿主的細(xì)胞難以在自然界生存。它的宿主不管是自然界的動物還是人類，在感染病毒以后同樣面臨相同的抉擇。是束手就擒、被病毒導(dǎo)致的疾病引發(fā)嚴(yán)重的損傷甚至生命終止、還是把這些病毒消滅掉、清除掉，自己得以存活下去呢？

顯而易見，生存法則決定適者生存，也就是說不管是病毒也好還是宿主也好，它們都想生存。既然想生存就要相互適應(yīng)，因此病毒和宿主在漫長的進(jìn)化過程中是一個(gè)相互作用的過程。病毒在宿主的免疫壓力下要得以生存就要不斷地進(jìn)化，要讓自己適應(yīng)宿主的免疫系統(tǒng)，不被消滅掉。

反過來宿主的免疫系統(tǒng)為了使宿主的個(gè)體生命得以延續(xù)，它也要不斷地進(jìn)化，從而能夠在早期識別病毒，徹底清除病毒，使病毒導(dǎo)致的疾病不發(fā)展為重癥甚至生命終結(jié)這個(gè)結(jié)局，因此宿主不斷地完善自身的免疫系統(tǒng)從而控制和清除病毒。這是相互作用、永無終止的過程，也就是說病毒和宿主免疫系統(tǒng)的相互作用決定了病毒感染的結(jié)局。

了解新冠病毒和宿主免疫系統(tǒng)的相互作用不僅有助于理解新冠病毒的致病機(jī)制，也有利于我們理解新冠病毒如何誘導(dǎo)機(jī)體的免疫系統(tǒng)發(fā)生應(yīng)答以及如何導(dǎo)致疾病的重癥化，將更有助于我們研發(fā)控制疾病的新藥物或者新的治療策略。

病毒是如何適應(yīng)宿主免疫系統(tǒng)得以生存的，同時(shí)宿主免疫系統(tǒng)是怎么識別和清除病毒的？宿主免疫系統(tǒng)除了有助于清除病毒外，它也能造成機(jī)體損傷嗎？它是不是一個(gè)“雙刃劍”呢？另外新冠病毒與宿主免疫系統(tǒng)相互作用有什么特殊的地方呢？

自有人類以來，人類就在不斷地和自然界中各種各樣的病原生物所斗爭，我們所熟知的病原生物或者病原體分成幾大類，一類是病毒，流感病毒、肝炎病毒、埃博拉病毒和艾滋病病毒，還有細(xì)菌、寄生蟲等。這些是最常見的病原體，當(dāng)然還有其它相對少見的病原體。前面已經(jīng)和大家說過，病毒是結(jié)構(gòu)非常簡單的微小生物，病毒不能單獨(dú)生存，必須生存在其它生物的細(xì)胞內(nèi)，這就決定著它必須要依賴于宿主的細(xì)胞才能生存和繁殖。

人類是病毒的宿主之一，病毒和人類免疫系統(tǒng)的相互適應(yīng)促進(jìn)了兩者的共進(jìn)化，也就是說兩者的相互作用使得兩者不斷地進(jìn)化、不斷地適應(yīng)，最終得以共同生存。嚴(yán)重的病毒性的傳染病，比如天花、脊髓灰質(zhì)炎、流感、艾滋病、埃博拉、SARS以及2019新冠病毒病對人類健康造成了很大威脅。

三部分構(gòu)成人類免疫系統(tǒng)

我們要了解病毒和機(jī)體免疫系統(tǒng)相互作用的過程，就必須要了解人類免疫系統(tǒng)的構(gòu)成。人類免疫系統(tǒng)構(gòu)成幾個(gè)層次，一個(gè)是免疫器官，包括中樞免疫器官和外周免疫器官，中樞免疫器官主要是胸腺和骨髓，外周免疫器官就很多了，比如淋巴結(jié)和脾臟。

另一個(gè)層次是細(xì)胞層次，我們稱作免疫細(xì)胞。此外還有分子層次，很多小分子本身在免疫應(yīng)答中扮演重要的角色，起到非常重要的調(diào)節(jié)作用和功能，我們稱作免疫分子。

上圖顯示出來免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫分子，正如我前面提到的胸腺和骨髓是中樞免疫器官。脾臟、淋巴結(jié)、黏膜相關(guān)淋巴組織和皮膚相關(guān)淋巴組織，我們稱之為外周淋巴器官。免疫細(xì)胞包括外周或者體內(nèi)的淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞，還有肥大細(xì)胞、粒細(xì)胞等等，這些都和免疫系統(tǒng)和免疫應(yīng)答有關(guān)。免疫分子多數(shù)是表達(dá)在免疫細(xì)胞表面的膜型分子或免疫細(xì)胞所分泌出來的分泌型分子，比較典型的是CD分子，主要表達(dá)在免疫細(xì)胞表面。

根據(jù)這些細(xì)胞分子的類型不同，我們可以把免疫細(xì)胞分成不同的類型和亞型。另外分泌型的免疫分子，最典型的就是免疫球蛋白，也就是統(tǒng)稱的抗體，免疫球蛋白是由B淋巴細(xì)胞所分泌出來的一種球蛋白，它是一種在抵抗病原生物感染過程中扮演重要角色的分泌型免疫分子。

上圖中可以看到這些免疫細(xì)胞的形態(tài)、結(jié)構(gòu)還是有所差異的。有的細(xì)胞比較大，有的細(xì)胞比較小；有的細(xì)胞是圓形的，有的細(xì)胞是多形的；有的是單核的，有的是多核的。根據(jù)形態(tài)和核的結(jié)構(gòu)，尤其是它們表達(dá)的表面標(biāo)志物的差異我們把它們分成很多類型。

體內(nèi)免疫系統(tǒng)能夠發(fā)揮正常功能首先有賴于解剖結(jié)構(gòu)上的免疫器官、免疫細(xì)胞的形態(tài)和功能的正常，其次有賴于它們功能的完善?？偟膩碚f，我們的免疫系統(tǒng)的功能分成三個(gè)方面：

一是免疫防御，主要有助于機(jī)體清除病原微生物及其他抗原。免疫防御在正常情況下有利，但是如果免疫應(yīng)答或者免疫防疫過激，可能造成有害的病理反應(yīng)，如超敏反應(yīng)或者免疫缺陷。免疫缺陷造成免疫防御不夠或者免疫應(yīng)答不足，就會造成對病原生物更易感，導(dǎo)致更多的病原生物的感染。

二是免疫自穩(wěn)。大家知道人體有許多器官和細(xì)胞組成，這些細(xì)胞都在不斷地生長、損傷、衰老和死亡。這些死亡的細(xì)胞會被新生的細(xì)胞替代，這些損傷或者衰老的細(xì)胞怎么處理呢？就靠免疫系統(tǒng)及時(shí)地識別并清除，因此正常的情況是有利的。如果區(qū)別損傷和衰老的免疫應(yīng)答認(rèn)錯(cuò)了對象，把自身正常的細(xì)胞也作為損傷細(xì)胞所識別并清除了，這就會導(dǎo)致病理的反應(yīng)，我們稱作自身免疫病，比如風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等等都是自身免疫病，也就是免疫自穩(wěn)發(fā)生了變化。

三是免疫監(jiān)視功能。也就是說免疫系統(tǒng)就像巡邏隊(duì)一樣，在我們體內(nèi)隨時(shí)進(jìn)行巡邏、巡查，發(fā)現(xiàn)發(fā)生了突變或者惡變的細(xì)胞。也就是容易導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的細(xì)胞會被免疫功能所識別，識別以后就會被清除掉。因此這有利于我們機(jī)體能夠維持正常的生命，不得或者少得腫瘤。但是當(dāng)免疫監(jiān)視功能受損以后，有可能會導(dǎo)致不能有效地識別和清除那些已經(jīng)發(fā)生突變或者向惡性轉(zhuǎn)化的細(xì)胞，久而久之就可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。以上就是我們所知道的免疫系統(tǒng)的正常的三大功能。

在感染過程中免疫應(yīng)答由以上的免疫系統(tǒng)、免疫細(xì)胞和免疫功能共同構(gòu)成免疫應(yīng)答網(wǎng)絡(luò)。根據(jù)它們反應(yīng)的特點(diǎn)，大致可以把免疫應(yīng)答分成兩類：一類是非特異性的免疫；一類是特異性的免疫應(yīng)答。非特異性，也就是說這種免疫應(yīng)答不針對單一或者獨(dú)特的病原體，對所有病原體都發(fā)揮作用；特異性的免疫應(yīng)答，是針對特定的抗原、特定的病原體，比如針對乙肝的免疫應(yīng)答，就不會識別和清除那些被丙肝病毒感染、被冠狀病毒感染的細(xì)胞，這就是特異功能。

非特異性免疫應(yīng)答包括：一是天然屏障，比如我們的皮膚、黏膜，我們平時(shí)皮膚受損以后，如果不及時(shí)的清洗就容易發(fā)生傷口感染，這是天然屏障破損導(dǎo)致的感染。

二是吞噬作用，這主要是皮膚黏膜和淋巴組織存在大量的單核巨噬細(xì)胞，這些單核巨噬細(xì)胞對所有病原體和異源性的抗原都有吞噬作用，要把它及時(shí)的清除。

三是體液因子，也就是免疫分子，比如細(xì)胞因子、補(bǔ)體、溶菌酶，這些對清除病原體非常重要。這些由天然屏障、吞噬作用和體液因子共同組成的體內(nèi)的非特異性免疫優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)快速，不需要適應(yīng)，因?yàn)獒槍λ械牟≡w和衣原體的感染。不足的地方是強(qiáng)度有限，也就是說可能不能有效地、徹底地清除病原體，尤其是病毒感染和細(xì)菌感染，光靠非特異性免疫應(yīng)答是不夠的，這時(shí)就需要特異性免疫。

特異性免疫應(yīng)答分為細(xì)胞免疫和體液免疫。細(xì)胞免疫主要依賴于我們熟知的T淋巴細(xì)胞，而體液免疫主要依賴于B淋巴細(xì)胞。B淋巴細(xì)胞可以產(chǎn)生免疫球蛋白，根據(jù)免疫球蛋白結(jié)構(gòu)不同分成IgM、IgA、IgE、IgG等，這些不同亞類的免疫球蛋白在不同的病原感染過程中所產(chǎn)生的時(shí)間、扮演的功能以及在抗感染過程中起到的作用都有所區(qū)別。

具體到抗病毒的免疫應(yīng)答，在這兒詳細(xì)和大家復(fù)習(xí)一下有關(guān)抗病毒的固有免疫和適應(yīng)性免疫的特點(diǎn)。圖中左側(cè)我們稱作固有免疫，它里面包括前面提到的免疫屏障、吞噬細(xì)胞、體液因子、自然殺傷細(xì)胞。這些都是我們熟知的固有免疫的一部分。圖中右側(cè)是適應(yīng)性免疫，適應(yīng)性免疫主要是由B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞發(fā)揮著重要功能，由B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒效應(yīng)分子是免疫球蛋白，我們又稱作體液免疫，由T淋巴細(xì)胞所產(chǎn)生的免疫功能，我們又稱作細(xì)胞免疫。

當(dāng)然在適應(yīng)性免疫中間，B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞功能的正常發(fā)揮需要設(shè)計(jì)非常精密而完善的免疫調(diào)節(jié)的過程。只有精確精準(zhǔn)的調(diào)控，才能使得機(jī)體的抗病毒免疫應(yīng)答達(dá)到最優(yōu)化，也就是最大限度地清除病原，同時(shí)最大程度地降低對機(jī)體損傷，最終使得患者痊愈。當(dāng)然如前面所說，任何一件事情都有兩面性，實(shí)際上在我們抗病毒的免疫應(yīng)答過程中有有利的地方也有不利的地方。

我就抗病毒的免疫應(yīng)答尤其是適應(yīng)性的免疫應(yīng)答這方面的功能作了簡單的歸納，我們看最右面列出的。

第一，免疫防御，不管是體液免疫還是T淋巴細(xì)胞免疫，實(shí)際上就是清除病原或者清除病毒的過程，要發(fā)揮這樣的免疫防御功能，有兩種效應(yīng)，一是直接殺傷效應(yīng)，免疫應(yīng)答直接殺傷病原體。比如病毒感染，因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)才有病毒，要?dú)《?、清除病毒最好的辦法是殺傷或者殺死它寄生的細(xì)胞，這樣病毒失去了生存環(huán)境，就不能持續(xù)感染。二是間接的殺傷作用。實(shí)際上在既往中人類認(rèn)識到直接殺傷作用固然很好，但是直接殺傷作用是一把“雙刃劍”，消滅了敵人也損傷了自己，為了最大限度的減少對自己的損傷，人類進(jìn)化過程中也演變出來一種新的殺傷病毒的功能稱為間接抑制作用，也就是說它不殺傷被感染病毒的細(xì)胞，而是通過分泌細(xì)胞因子或者抗病毒的小分子物質(zhì)作用于被病毒感染的細(xì)胞，使得被感染細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒的小分子，這些小分子再作用于病毒復(fù)制的細(xì)胞，最終起到抑制病毒復(fù)制或者清除病毒基因的作用，所以這是間接的。免疫防御既有直接作用也有間接作用。

第二，免疫病理損傷有直接損傷、間接損傷。間接損傷并不是說由免疫直接導(dǎo)致被感染的情況發(fā)生，而是免疫應(yīng)答所介導(dǎo)的免疫病理反應(yīng)導(dǎo)致被病毒感染的細(xì)胞受到損傷，這些稱為間接損傷。

第三，前面講到B淋巴細(xì)胞主要通過分泌抗體來中和或者清除病毒，因此抗體的產(chǎn)生一般而言是對人有保護(hù)性的，有利于疾病痊愈。但是任何事情都有兩面性，任何事情都不是絕對的。在人類與病毒相互作用的過程中，人們發(fā)現(xiàn)某些病毒誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體不僅沒有保護(hù)作用反而促進(jìn)病毒的再感染，典型代表是登革熱病毒感染還有冠狀病毒的感染，比如說SARS、MERS，以及埃博拉病毒。這時(shí)候機(jī)體產(chǎn)生了抗體，不僅沒有很好地保護(hù)宿主，反而當(dāng)你再次接觸這個(gè)病毒的時(shí)候還起到增強(qiáng)病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞這樣一個(gè)過程，這就是抗體介導(dǎo)的增強(qiáng)作用。

因此所有疫苗研發(fā)過程中都要謹(jǐn)慎地避開或者評估疫苗接種所產(chǎn)生的抗體應(yīng)答，監(jiān)測究竟是有利于保護(hù)個(gè)體還是會產(chǎn)生抗體依賴的增強(qiáng)作用，這一點(diǎn)要引起我們重視。

第四，免疫記憶，它有別于非特異性免疫應(yīng)答或者天然免疫應(yīng)答的特點(diǎn)，它具有記憶力。所謂記憶力，當(dāng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)遇到一個(gè)病原體以后，它在經(jīng)過很長一段時(shí)間再次遇到這個(gè)病原體的時(shí)候就會識別出來，會迅速激發(fā)出來機(jī)體對這種病原體的免疫應(yīng)答，我們稱作免疫記憶。B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞都有這種記憶，我們疫苗之所以有效，就在于疫苗產(chǎn)生的免疫應(yīng)答是具有記憶力，我們接種了天花病毒疫苗以后，最長70多年還有免疫識別功能和免疫保護(hù)性，這也是在疫苗研發(fā)中需要重點(diǎn)研究的。

宿主免疫系統(tǒng)如何識別和清除病毒？

上圖是病毒感染過程中，機(jī)體的天然免疫應(yīng)答和獲得性免疫應(yīng)答在不同的階段扮演不同的功能。橫坐標(biāo)是感染以后的時(shí)間，縱坐標(biāo)表示疾病發(fā)生的程度、病毒的水平或者免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。

可以看到從疾病感染最初的0天，病毒復(fù)制增加，病毒越來越多，首先激發(fā)出來的是我們的天然免疫系統(tǒng)，各種巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和免疫分子被激活，紅顏色和綠顏色曲線覆蓋的面積表明天然免疫應(yīng)答被激活，這個(gè)過程尤其是對急性病毒感染起到非常重要的作用。

在天然免疫應(yīng)答的激活過程中間，在第3天的時(shí)候（天數(shù)是虛擬的），就是在一段時(shí)間以后，特異性的T淋巴細(xì)胞逐漸出現(xiàn)，也就是說，當(dāng)非特異性免疫應(yīng)答被激活以后，特異性免疫應(yīng)答在逐漸激活，特異性T淋巴細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞的激活使得病毒的數(shù)量逐漸地減少，一直到清除。這給我們非常清晰的提示，就是在我們的機(jī)體抗病毒的過程中間，天然免疫應(yīng)答和獲得性免疫應(yīng)答需要非常好的協(xié)調(diào)與配合。但是時(shí)間點(diǎn)上兩者有所區(qū)別，在早期或者極早期，天然免疫扮演非常重要的角色，中后期獲得性免疫應(yīng)答扮演更重要的角色，甚至是至關(guān)重要的角色。

前面已經(jīng)給大家介紹過我們的免疫應(yīng)答是“雙刃劍”，一方面可以清除病毒，一方面可能造成機(jī)體損傷。在免疫病理損傷或者感染過后誘導(dǎo)了免疫應(yīng)答，尤其是非特異性免疫應(yīng)答以后，我們機(jī)體可以發(fā)生一些炎癥反應(yīng)。除了感染，其實(shí)所有的損傷，只要導(dǎo)致細(xì)胞損傷都可以引起炎癥因子的釋放，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)又可以使得更多的炎癥細(xì)胞、免疫細(xì)胞在感染或者損傷的局部聚集，聚集的目的是為了清除病原體并修復(fù)。但是當(dāng)炎癥在局部發(fā)生以后，如果不能夠及時(shí)地得以緩解，又會釋放大量水解酶，這時(shí)候就會造成局部損傷。也就是說感染誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答除了能夠消滅和清除病毒，促進(jìn)疾病恢復(fù)，也可能導(dǎo)致異常免疫應(yīng)答，造成局部或全身的免疫病理損傷，甚至出現(xiàn)超敏反應(yīng)、自身免疫疾病、免疫缺陷和腫瘤等等。

病毒和機(jī)體免疫系統(tǒng)相互作用的后果是什么呢？在新冠病毒疫情發(fā)生以后，大家學(xué)到了很多新名詞，比如說現(xiàn)在大家最關(guān)注的無癥狀感染者的問題，對我們從事感染病、傳染病專業(yè)的醫(yī)生來說，這個(gè)名詞是耳熟能詳?shù)摹２《靖腥具M(jìn)入人體以后有以下幾條途徑。

第一，進(jìn)入人體以后很快被天然免疫系統(tǒng)清除掉，不能大量繁殖，也不能造成任何局部可見或者不可見的損傷。這種類型相當(dāng)多，因?yàn)樵谧匀唤缰杏锌床灰姷牟≡w存在，每時(shí)每刻機(jī)體都在接觸這些病原體，但我們大多數(shù)的時(shí)間是不生病的，也就是機(jī)體只要免疫屏障正常，這些病毒即使接觸到我們的皮膚也未必能夠造成感染。

第二，形成感染。感染以后的結(jié)局也是有不同的，一是隱性感染，不出現(xiàn)癥狀的，這個(gè)病毒確實(shí)在機(jī)體細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行繁殖，而且具有一定傳染性，但最終這個(gè)病毒被機(jī)體的非特異性免疫和特異性免疫清除了，這時(shí)候去做特異性的病原檢測，可能查不到病原體，由于他沒有癥狀，他也不用看醫(yī)生，如果這時(shí)候檢查他身體對特異性病原的抗體可能是陽性的，我們就診斷他為隱性感染或者既往感染。最典型的是甲肝病毒感染和戊肝病毒感染，它們都是經(jīng)過消化道傳播。

實(shí)際上我們遇到很多的病人到醫(yī)院看病，在檢查過程中發(fā)現(xiàn)他的甲肝病毒IgG或者戊肝病毒IgG抗體陽性，但當(dāng)詢問他病史的時(shí)候，他說從來沒有得過肝炎，沒有過這樣的歷史，為什么有甲肝抗體和戊肝抗體，這就說明我們在日常的生活中，比如在路邊攤吃早餐衛(wèi)生條件不好，可能吃的過程中接觸到被甲肝病毒或者戊肝病毒污染的食物，但是病毒量并不是很多，沒有造成臨床癥狀，但是確實(shí)是被感染了。這種隱性感染是大多數(shù)的情況。

二是顯性感染，有臨床癥狀。這種顯性感染，在所有感染中機(jī)率是最低的，但是臨床中又是最多的，因?yàn)橹挥杏胁〉娜瞬诺结t(yī)院找醫(yī)生。顯性感染的結(jié)局無外乎疾病痊愈或者死亡，或者這個(gè)病毒得以持續(xù)的在機(jī)體存在，也就是慢性化。還有一種可能的結(jié)果是所謂的病原攜帶者，這個(gè)病毒在機(jī)體里長期存在、復(fù)制，不出現(xiàn)臨床癥狀，能夠通過體液或者血液來攜帶病毒和傳輸病毒，這時(shí)候通過病毒檢測方法，在實(shí)驗(yàn)室可以檢測到這個(gè)人有病原體。

大家熟知的乙肝的表面抗原攜帶者，很多人從小感染乙肝病毒，但是并不出現(xiàn)肝功能異常，每年體檢都是正常，可能20年、30年、40年后才出現(xiàn)肝功能異常。還有一種潛伏性感染，是病毒感染機(jī)體以后導(dǎo)致持續(xù)性慢性感染，但是用病原檢測方法在體內(nèi)檢查不到病原體，這時(shí)候病原體到哪兒去了？它潛伏到細(xì)胞里，低復(fù)制狀態(tài)，不繁殖病毒也不產(chǎn)生病毒抗體，因此機(jī)體用實(shí)驗(yàn)室檢測方法是查不出來的。以上這些都是病毒感染機(jī)體以后可能的后果。

這些不同的后果究竟是什么決定的？為什么同樣的病原體感染可以有不同結(jié)局？很重要的一個(gè)因素就是被感染個(gè)體的宿主出現(xiàn)不同的免疫應(yīng)答，也就是病毒和宿主的免疫系統(tǒng)的相互作用決定了不同個(gè)體的感染結(jié)果。

正如我們所提到的病毒在自然界中生存必須要適應(yīng)生存原則，它想在宿主中長期存在，要避開機(jī)體有效的免疫清除，它必然要產(chǎn)生一些新的策略或者新的方法，來適應(yīng)機(jī)體的免疫應(yīng)答，否則就很快被機(jī)體免疫系統(tǒng)清除，就不能夠生存，這個(gè)病毒就滅絕了。它通過什么樣的途徑可以避開或者避免被機(jī)體的免疫清除呢？根據(jù)現(xiàn)在研究的一些理論，有很多的機(jī)制，包括降低機(jī)體免疫系統(tǒng)的有效性、降低抗病毒細(xì)胞因子的作用、增加感染細(xì)胞對CTL介導(dǎo)殺傷的抗性、感染免疫豁免區(qū)、誘導(dǎo)免疫耐受以及免疫逃逸等。

大家知道流感病毒有不同的亞型，流感病毒也是伴隨人類很長時(shí)間，人們對于流感病毒的大流行、地區(qū)性流行都已經(jīng)非常適應(yīng)，但是依然沒有非常有效的疫苗接種后可以預(yù)防所有流感病毒的感染，為什么？因?yàn)榱鞲胁《臼荝NA病毒，這個(gè)病毒在復(fù)制過程中很容易發(fā)生變異，也就是說它改變自己的外貌，今天穿一件長袍馬褂，明天可能穿一件西服，今天戴了黑色的帽子，明天戴了一頂白色的帽子，就使得機(jī)體免疫系統(tǒng)不能有效的識別它，不能識別也就不能及時(shí)清除，這就是免疫逃逸。

冠狀病毒也有變異性，但迄今為止我們看到冠狀病毒的變異性包括SARS、MERS，相對來說它的變異性不如流感病毒，但新冠病毒的變異性究竟如何？讓我們拭目以待。這還有待于進(jìn)一步的積累資料，用科研的依據(jù)來了解它是否能夠變異，是否會有免疫逃逸現(xiàn)象的出現(xiàn)，這對我們研究有效的疫苗是非常重要的。

新冠病毒感染后和宿主免疫系統(tǒng)有哪些相互作用

家可能知道新冠病毒疾病的主要病理特征是肺部炎癥、出血、壞死和透明栓的形成，外周血淋巴細(xì)胞減少，部分患者出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴，甚至導(dǎo)致死亡。新冠病毒感染可以激活先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。有效的免疫應(yīng)答有助于清除病毒和疾病恢復(fù)，但是失控的炎癥性反應(yīng)和受損的適應(yīng)性免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致局部或全身組織損傷。新冠病毒感染可以誘導(dǎo)特異性抗體的產(chǎn)生，但是這種抗體除了具有保護(hù)性之外是否還有致病性，是否會有抗體增強(qiáng)作用，迄今還沒有足夠的證據(jù)說明這一點(diǎn)。

上圖顯示出來新冠病毒感染者外周血細(xì)胞的改變，最典型的改變是T淋巴細(xì)胞總量降低，疾病早期CD3陽性、CD4陽性、CD8陽性降低，在淋巴細(xì)胞降低的同時(shí)，有的細(xì)胞在發(fā)病早期是升高的，就是單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，因此有人用中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞比例做疾病重癥化的評估。

除了細(xì)胞的改變外就是抗體應(yīng)答，針對新冠病毒感染抗體應(yīng)答，很多學(xué)者做了非常系統(tǒng)的研究，包括中國的學(xué)者和國外的學(xué)者。

近期，重慶醫(yī)科大學(xué)黃愛龍教授團(tuán)隊(duì)在Nature Medicine上發(fā)表了一篇文章，詳細(xì)描述了針對新冠病毒的抗體應(yīng)答。大家可以看到，在新冠病毒感染過后，機(jī)體可以在很早的時(shí)間點(diǎn)就產(chǎn)生抗體，而且這個(gè)抗體確實(shí)是可以分為IgM和IgG型，IgM型和IgG型出現(xiàn)的頻率和時(shí)間的早晚在不同個(gè)體有不同的表現(xiàn)。但是有個(gè)趨勢非常明顯，和我們既往的知識是吻合的，IgM持續(xù)時(shí)間沒有IgG持續(xù)時(shí)間長，IgM可能有助于早期感染的診斷，而IgG抗體檢測的陽性有助于了解是否既往感染過新冠病毒，有助于用于血清流行病學(xué)調(diào)查。

我們近期也對新冠病毒感染抗體在不同人群做了研究，其中包括醫(yī)務(wù)人員、輕癥患者、重癥患者。我們不僅僅做了抗體的動態(tài)變化，我們把抗體應(yīng)答進(jìn)行了更詳細(xì)的分析。針對不同抗原的抗體應(yīng)答，我們分成兩類，一類是針對核心抗原，一類是針對新冠病毒的表面抗原。針對兩種抗原的抗體應(yīng)答基本規(guī)律是一樣的，但水平高低是有區(qū)別的，尤其是對這些抗體產(chǎn)生的動態(tài)變化和疾病的輕重程度，以及是否接受過免疫調(diào)節(jié)劑的治療和是否產(chǎn)生中和抗體，都進(jìn)行了詳細(xì)的比較。

我們發(fā)現(xiàn)針對核心抗體和針對表面的S抗體的應(yīng)答，在疾病的重癥化的預(yù)測價(jià)值方面可能是不一樣的，針對S抗體的應(yīng)答和中和性抗體的相關(guān)性非常高，S抗體陽性或者S抗體越高，可能中和抗體的中和活性比較高。在重癥患者中發(fā)現(xiàn)中和性抗體滴度并不意味著具有非常強(qiáng)的保護(hù)作用，或者現(xiàn)在還不能解釋為什么重癥病人中S抗體、中和抗體滴度也比較高，這個(gè)工作還有待進(jìn)一步詳細(xì)研究。

細(xì)胞因子風(fēng)暴的問題，細(xì)胞因子風(fēng)暴又稱炎癥風(fēng)暴，主要是指機(jī)體感染以后產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，這時(shí)候細(xì)胞因子大量分泌造成很多器官損傷或者患者死亡。細(xì)胞因子風(fēng)暴在很多病毒感染疾病，尤其是急性重癥的病毒感染過程中都會發(fā)生，新冠病毒感染也不例外，但并不是百分之百的患者都出現(xiàn)。參與炎癥風(fēng)暴的細(xì)胞因子很多種，有干擾素、白介素、趨化因子、腫瘤壞死因子等等，這些不同的細(xì)胞因子來源于不同的細(xì)胞類型，在炎癥風(fēng)暴中的作用也有所不同，在這里不贅述了。

最近我們對新冠病毒感染以后的細(xì)胞因子譜的特征變化進(jìn)行了分析，我們發(fā)現(xiàn)新冠病毒和其他的學(xué)者的結(jié)論是類似的。在新冠病毒感染過以后，與輕癥病人相比，重癥患者中的細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子、白介素6、白介素10的水平明顯高于輕癥患者，就提示在這些重癥患者中細(xì)胞因子風(fēng)暴扮演了重要的角色。

有的學(xué)者比較了輕癥和重癥患者中不同細(xì)胞因子檢測水平之間的差異，經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析可以看到重癥患者中白介素6的水平更高，具有顯著差異。T淋巴細(xì)胞減少幅度更大，也具有顯著性差異。

在重癥患者中，T細(xì)胞表達(dá)很多的白介素6和GM-CSF因子，而這些分子的表達(dá)也預(yù)示這個(gè)患者體內(nèi)有炎癥風(fēng)暴的存在。前面已經(jīng)提到炎癥風(fēng)暴中很多細(xì)胞因子，迄今研究發(fā)現(xiàn)白介素6是非常重要細(xì)胞因子，它可以啟動B淋巴細(xì)胞應(yīng)答和急性期反應(yīng)，促進(jìn)合成急性期蛋白，有助于機(jī)體抵抗病毒感染。

同時(shí)，過高的白介素6可導(dǎo)致血栓形成、血管滲漏和心肌功能障礙相關(guān)各種病理變化，導(dǎo)致組織缺氧、低血壓、多器官功能障礙和DIC，同時(shí)它還對T淋巴細(xì)胞應(yīng)答產(chǎn)生抑制。也就是過高的白介素6的應(yīng)答，對機(jī)體抗病毒沒有正向的作用，反而起了不好的調(diào)控作用，因此白介素6升高往往預(yù)示著預(yù)后不好。

過去對SARS的研究也發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子扮演重要角色，尤其是細(xì)胞因子風(fēng)暴，但是SARS感染中，關(guān)鍵的細(xì)胞因子I型干擾素有別于白介素6，它通過另外一種不同的機(jī)制來導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的過度激活，導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴的形成，炎癥的形成和加劇，最后導(dǎo)致機(jī)體的病理變化。肺部的病毒感染過程中導(dǎo)致炎癥風(fēng)暴或者細(xì)胞因子風(fēng)暴形成的過程大同小異，歸納起來有以下幾個(gè)方面值得重視。

第一，肺部局部的病毒感染通過天然免疫應(yīng)答通路激活局部的免疫細(xì)胞，分泌炎性細(xì)胞因子和趨化因子。第二，這些因子會募集和活化粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子和趨化因子，也就是說正向反饋?zhàn)饔?。這種正反饋的通路一般是適度的可控的，也就是使得反應(yīng)不要過激，最終可以清除病毒，使得疾病恢復(fù)。但是當(dāng)這種調(diào)控失效的時(shí)候，免疫系統(tǒng)就會被大量活化，進(jìn)而分泌出更多的細(xì)胞因子，從而引起所謂的細(xì)胞因子風(fēng)暴形成重癥化。

上圖顯示出來早期的輕癥的免疫應(yīng)答和重癥的晚期的免疫應(yīng)答導(dǎo)致的免疫損傷的比較，可以看到重癥的時(shí)候，過激的或者沒有適當(dāng)調(diào)控的免疫應(yīng)答，最后導(dǎo)致大量的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的分泌，大量的炎性細(xì)胞在局部浸潤，導(dǎo)致最終局部肺泡和肺泡外結(jié)構(gòu)發(fā)生了病理損傷，導(dǎo)致了疾病的重癥化。

對炎癥風(fēng)暴的治療目前為止還沒有特效藥，激素或者非甾體類的激素在臨床比較常用，包括在疫情中我們也使用過，但是使用的都是短期的，不是大劑量使用，療效還有待進(jìn)一步的評估。針對炎癥風(fēng)暴或者器官因子風(fēng)暴的治療，現(xiàn)在靶向這些炎癥介質(zhì)治療的策略得到大量重視，尤其是針對白介素6已經(jīng)進(jìn)行了一定規(guī)模的臨床研究，得到了一些比較有希望的結(jié)果，尤其對重癥患者的治療取得了比較好的療效，臨床的觀察數(shù)據(jù)還是非常有限的，還要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。

我們新冠病毒感染的治療其實(shí)是一個(gè)綜合治療，需要有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生對患者的疾病進(jìn)行詳細(xì)評估，及時(shí)地把握病情的轉(zhuǎn)折點(diǎn)或者及時(shí)預(yù)測病人預(yù)后的轉(zhuǎn)歸，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，這個(gè)干預(yù)一定是恰當(dāng)?shù)母深A(yù)。所以綜合利用不同的治療策略，是我們治療新冠病毒感染的一個(gè)非常有效的策略，在沒有有效的抗病毒藥物的前提下，聯(lián)合治療是非常有效的。

前面提到新冠病毒感染可以導(dǎo)致淋巴細(xì)胞的減少，而淋巴細(xì)胞尤其是T淋巴細(xì)胞是我們適應(yīng)性免疫應(yīng)答的重要細(xì)胞，淋巴細(xì)胞的減少可想而知，尤其是CD4陽性和CD8陽性T淋巴細(xì)胞減少，大大影響了我們體內(nèi)針對新冠病毒適應(yīng)的免疫應(yīng)答。由此可以預(yù)測這些患者的體內(nèi)細(xì)胞免疫功能會降低的，在我們自己的研究中我們比較了重癥患者外周血T細(xì)胞減少程度與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)性，

結(jié)果如上圖，可以看到T淋巴細(xì)胞減少的越多，它的疾病嚴(yán)重程度越強(qiáng)，兩組之間（輕癥和重癥）T淋巴細(xì)胞數(shù)量有顯著差異。這些T淋巴細(xì)胞的表面標(biāo)志物也發(fā)生了很大變化，我們和國內(nèi)一些學(xué)者研究都發(fā)現(xiàn)，比較重癥和非重癥以及健康人的T淋巴細(xì)胞表面的標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)病人中標(biāo)志物的表達(dá)大多數(shù)是活化的表型，活化的表型表明，這些T淋巴細(xì)胞雖然數(shù)量減少但是高度被活化，活化以后這些細(xì)胞會凋亡或者死亡，最后導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞功能的降低，這就比較好的可以理解，為什么T淋巴細(xì)胞表面活化標(biāo)志物增加，一定是跟疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)系。

我們自己的研究以及國內(nèi)同行的研究發(fā)現(xiàn)，抗體的產(chǎn)生和T淋巴細(xì)胞應(yīng)答強(qiáng)度是有一定相關(guān)性的。我們知道T淋巴細(xì)胞，CD8或CD4，尤其是CD4細(xì)胞，它的功能的發(fā)揮對B淋巴細(xì)胞功能的正常發(fā)揮扮演著重要角色，這也不難理解為什么T淋巴細(xì)胞應(yīng)答的強(qiáng)度和中和抗體水平呈正相關(guān)，也就提示，如果T淋巴細(xì)胞應(yīng)答比較好的話，特異性的B淋巴細(xì)胞應(yīng)答也會比較好。

既然是這樣，為什么對于重癥患者它的疾病依然重癥化甚至導(dǎo)致死亡，這就是機(jī)體免疫應(yīng)答的調(diào)控的失衡。這張圖就可以顯示出來天然免疫應(yīng)答和特異性免疫應(yīng)答的調(diào)控如果失衡，就會導(dǎo)致病毒不能被有效清除，疾病進(jìn)展甚至重癥化，相反如果天然和特異性免疫應(yīng)答反應(yīng)恰到好處，就是反應(yīng)及時(shí)同時(shí)能得到有效控制，不過度應(yīng)答，這時(shí)候感染者可以恢復(fù)，也就是為什么80%以上的輕癥患者、典型病人就會順利恢復(fù)。

基于以上對于新冠病毒感染免疫應(yīng)答研究的了解，人們提出來在新冠病毒感染過程中除了大家所希望研發(fā)一些針對新冠病毒感染的特效的抗病毒藥物外，能不能使用一些包括白介素6拮抗劑之類的免疫調(diào)節(jié)治療的策略聯(lián)合治療，使得更多患者能夠恢復(fù)，減少重癥化的傾向。

疫苗是控制病毒傳染的利器

我們了解病毒和宿主的免疫應(yīng)答，其目的是想控制病毒感染或者減少病毒感染對人類健康的危害。疫苗是控制病毒傳染的一個(gè)利器，這已經(jīng)被歷史所證明的。我們知道的天花疫苗，使得人類消滅了天花這個(gè)傳染病。但是這僅僅是一個(gè)成功的例子。

當(dāng)然，脊髓灰質(zhì)炎疫苗對于控制小兒麻痹癥也起到重要的作用。疫苗確實(shí)是非常重要，但是疫苗的研發(fā)絕不是一蹴而就，疫苗研發(fā)面臨巨大的挑戰(zhàn)，成功的比率很低，正如大家所熟知的流感病毒疫苗，迄今為止由于流感病毒不斷地變異，所以每年要研發(fā)新疫苗，接種新疫苗，所以疫苗的研發(fā)雖然是控制病毒傳染病的重要武器，但是疫苗的研發(fā)不可小視，不可大意，不要覺得它是一蹴而就的事情。

對于新冠病毒疫苗的研發(fā)，還有很多我們所不熟知的或者沒有了解的問題。

一是新冠病毒感染過以后是不是可以導(dǎo)致保護(hù)性免疫呢？現(xiàn)在還缺乏一些證據(jù)，或者證據(jù)還不是很充足。

二是新冠病毒感染過以后導(dǎo)致機(jī)體的免疫應(yīng)答，產(chǎn)生的抗體或者細(xì)胞免疫能持續(xù)多長時(shí)間呢？是三個(gè)月、三年還三十年？不清楚，這跟我們今后研究疫苗或者研發(fā)疫苗是非常重要和十分相關(guān)的。

三是抗體增強(qiáng)作用，是不是針對新冠病毒產(chǎn)生了抗體，除了中和抗體外還有抗體增強(qiáng)作用的抗體產(chǎn)生呢？如果有，我們疫苗研發(fā)中要避開可能誘導(dǎo)ADE的抗原。

四是究竟用什么抗原作為疫苗研發(fā)的靶抗原，迄今學(xué)界有很多爭論和選擇。

五是我們選擇了恰當(dāng)?shù)目乖蛘咔‘?dāng)?shù)牟《咀鳛橐环N滅活的或者潛在的疫苗，那么使用什么樣的載體把這個(gè)疫苗運(yùn)送到人身上？

再有就是疫苗的安全性、有效性還有待進(jìn)一步證實(shí)。

疫苗什么時(shí)間能研發(fā)出來？這不是一蹴而就的，需要相當(dāng)長的時(shí)間才能有一個(gè)結(jié)論，現(xiàn)在很難預(yù)測。

病毒和人類的相互斗爭將是一個(gè)沒有終結(jié)的戰(zhàn)爭，道高一尺魔高一丈，兩者的共進(jìn)化是一個(gè)永恒的主題。再次感謝全國人民、全國同行對湖北省武漢發(fā)生的疫情給予的大力支持，尤其是對協(xié)和醫(yī)院和我們科室的支持！雖然疫情今天還在全球蔓延，但是我想只要我們同舟共濟(jì)、共同攜手，就一定能夠有個(gè)美好的明天。

關(guān)鍵詞：